Mark Ruffalo nace el 22 de noviembre de 1967, en Wisconsin, Estados Unidos, donde pasa su niñez y adolescencia. En su juventud se muda a Los Ángeles donde empieza sus estudios de actuación, al mismo tiempo cofunda una compañía de teatro amateur, en la cual escribe guiones, dirige y actúa.
Los inicios de Mark no fueron fáciles, a pesar de que conseguía actuar en diversas obras de teatro, el dinero no era suficiente, y tuvo que alternar la actuación con su trabajo de barman, durante varios años.
A principios de los 90, alterna el teatro con el cine, haciendo pequeñas apariciones en películas no muy afortunadas como: Rough trade, There goes my baby y The dentist. En el año 2000, la suerte de Mark empieza a cambiar al protagonizar, con Laura Linney, la película You can count on me, nominada al Oscar como mejor director y mejor actriz. El trabajo de Ruffalo recibió muy buenas críticas y es, en ese momento, que su carrera empieza a cambiar.
En el año 2002 necesita hacer una pausa en su carrera, ya que le detectan un tumor benigno en la cabeza, y fue operado. Tras la cirugía, Mark tuvo un periodo de parálisis facial, la cual superó exitosamente.
Los años siguientes estuvieron llenos de trabajo para Mark, actuó en películas como In the cut con Meg Ryan, 13 going on 30 con Jennifer Garner, Just like heaven con Reese Whiterspoon, Collateral con Tom Cruise y Zodiac con Jake Gyllenhaal, entre muchas otras.
En 2010 se estrena como productor y director de la película Sympathy for delicious, protagonizada por Orlando Bloom y Juliette Lewis, la cual no recibe precisamente buenas críticas.
En los últimos años, Mark ha estado muy activo y ha tenido la fortuna de participar en películas enormemente comerciales, lo cual le favorece, como es el caso de The Avengers, donde da vida a Hulk. Sin duda una de las películas más importantes (y la más reciente), hasta ahora, en la carrera de Mark, es Spotlight, que le ha valido la nominación al Oscar y al Globo de Oro, como mejor actor de reparto. Más adelante lo podremos ver en Thor: Ragnarok, Avengers: Infinity war part 1 y Avengers: Infinity war part 2.